Przewidywanie adaptacji metabolicznej, zmiany masy ciała i spożycia energii u ludzi

Szczegółowy opis modelu matematycznego

Poszczególne elementy modelu matematycznego oparto na różnych opublikowanych danych dotyczących człowieka in vivo, jak opisano poniżej. Każdy element modelu był względnie prosty i włączono tylko najważniejsze efekty fizjologiczne. Ponieważ ciągły rozwój tego modelu jest częścią trwającego programu badawczego, dodatkowe odpowiednie dane fizjologiczne zostaną włączone do istniejącego schematu obliczeniowego, aby poprawić realizm i możliwości predykcyjne modelu. Kod modelu można pobrać jako dodatek do danych lub na mojej stronie internetowej (http://www2.niddk.nih.gov/NIDDKLabs/LBM/LBMHall.htm).

Koncepcja bilansu makroelementów jest wyrazem zachowania energii, tak że zmiany w magazynach energii w ciele zostały podane przez sumę strumieni wchodzących do basenów minus strumienie wychodzące z basenów. W ten sposób matematyczna reprezentacja równowagi makroskładników została przedstawiona za pomocą następujących równań różniczkowych:

ρdoresolret=dojareNL+solNsolP+solNsolfasol3PCarbOxρfarefaret=3MFFAfaja/MTsol+εrereNLKUexcr(1εk)KTsolFatOxρPrePret=PjasolNsolPProtOx,

(1)

gdzie ρdo = 4,18 kcal / g, ρfa = 9,44 kcal / g, i ρP = 4,7 kcal / g to gęstości energii odpowiednio węglowodanów, tłuszczów i białek (67). MTG = 860 g / mol i MFFA = 273 g / mol stanowiły masy cząsteczkowe odpowiednio triacyloglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych. Wydajność lipogenezy de novo, DNL, ​​została przedstawiona jako bezwymiarowy parametr εre = 0,835, czyli entalpia spalania 0,37 g tłuszczu podzielona przez entalpię spalania 1 g glukozy użytej do wytworzenia tłuszczu (27). Wydajność ketogenezy, KTG, była reprezentowana przez parametr εk = 0,81, obliczone jako entalpia spalania 4,5 mola acetooctanu podzielona przez entalpię spalania 1 mola kwasu stearynowego użytego do wytworzenia ketonów (12). Gdy wzrasta szybkość ketogenności, ketony są wydalane z moczem w tempie KUexcr. Ilości makroskładników CI i FI odnoszą się odpowiednio do spożycia energii strawnej węglowodanów i tłuszczów, podczas gdy PI odnosi się do spożycia energii strawnej białka skorygowanego o obowiązkowe tworzenie amoniaku z metabolizmem białka. Koszt energetyczny ureagenezy jest obliczany osobno, jak opisano poniżej. Współczynniki utleniania CarbOx, FatOx i ProtOx są sumowane do TEE, pomniejszone o niewielką ilość ciepła wytwarzanego przez strumień przez szlaki ketogenne i lipogenne. Ponieważ zmiany składu ciała zachodzą w skali czasowej tygodni, miesięcy i lat, celem modelu było przedstawienie dziennych zmian metabolizmu energii, a nie wahań metabolizmu zachodzących w ciągu 1 dnia. Równania bilansu składników odżywczych zintegrowano za pomocą algorytmu Runge-Kutta czwartego rzędu z czasem trwania kroku 0,1 dnia (78).

Składu ciała

BW był sumą FFM i FM. FFM został obliczony przy użyciu następującego równania:

FFM=BM+ECF+ECP+LCM=BM+ECF+ECP+ICW+P+sol+ICS=BM+ECF+ECP+jado^W+P(1+hP)+sol(1+hsol)+ICS,

(2)

gdzie FFM składa się z BM, ECF, ECP i LCM. LCM składa się z ICW, G i P, a także małego udziału kwasów nukleinowych i innych ICS. Frakcja białka masy komórek beztłuszczowych wynosiła P / LCM = 0,25, a początkowa frakcja wody wewnątrzkomórkowej wynosiła ICW / LCM = 0,7 (13, 109). ICW następnie obliczono dynamicznie z P i G tak, że każdy gram białka i glikogenu był związany z hP i Hsol w gramach wody. IĈW była stałą ilością ICW obliczoną dla uzyskania odpowiedniej początkowej kompozycji wewnątrzkomórkowej, przy założeniu, że G = 500 g, hsol = 2,7 i hP = 1.6 (13, 43, 71).

Początkowe ECF obliczono na podstawie równań regresji Silva i in. (94), a zmiany ECF zostały obliczone w następujący sposób:

dECFret=1[Na](ΔNzadietaξNa(ECFWEfaw tym)ξCI(1CI/dojab))+ΔECFτBWreΔECFret=ξBW(BWbWw tym)ΔECF,

(3)

gdzie [Na] = 3,22 mg / ml to pozakomórkowe stężenie sodu, ΔNadieta to zmiana dietetycznej ilości sodu w miligramach, a ΔECF to mała szybkość przyrostu ECF, która występuje przy zmianie BW w bardzo długiej skali czasu τBW, ~1,000 dni. Wartość ξBW = 0,16 ml · kg−1·dzień−1 został wybrany w taki sposób, aby przyrost wartości ECF w stanie stacjonarnym ze zmianą masy odpowiadał w przybliżeniu równaniom regresji Silva et al. (94). Wartość ξNa został wybrany zgodnie z danymi Andersena i wsp. (6), który zmierzył zmianę wydalania sodu na 5000 mg / dzień po infuzji 1,7 litra izotonicznego roztworu soli. Dlatego założyłem, że zmiana spożycia sodu o 5 000 mg / dobę zostanie zrównoważona przez 1,7-litrową zmianę dawkowania ECF ξNa = 3 mg · ml−1·dzień−1. Biorąc pod uwagę, że normalna zawartość sodu w diecie wynosi ~ 4 000 mg / dobę i dieta o niskiej zawartości sodu musi skutecznie zamykać wydzielanie sodu, założyłem, że ξCI = 4000 mg / dobę, więc usunięcie dietetycznego węglowodanu podwaja szybkość wydalania sodu w porównaniu z dietą o bardzo niskiej zawartości sodu, jak zaobserwowali Stinebaugh i Schloeder (98).

Przyjąłem, że BM wynosił 4% początkowej wartości BW, a ECP przyjęto jako stałą określoną przez początkowe wartości BM i ECF, jak określono za pomocą równań regresji Wanga i in. (108).

Całkowite wydatek energetyczny całego ciała

Model TEE został zaprojektowany za pomocą następującego równania:

TEE = TEF + PAE + RMR,

(4)

gdzie TEF było termicznym efektem żywienia, PAE była energią wydatkowaną na aktywność fizyczną i ćwiczenia fizyczne, a RMR stanowi pozostałą część wydatku energetycznego całego ciała, definiowanego jako spoczynkowy metabolizm. Wyraźne równania dla każdego składnika wydatków energetycznych.

Termiczny wpływ karmienia

Karmienie indukuje wzrost tempa metabolizmu związanego z trawieniem, wchłanianiem i krótkotrwałym przechowywaniem makroelementów i zostało modelowane za pomocą następującego równania:

TEF = αfaFI + αPPI + αdoCI,

(5)

gdzie αfa = 0.025, αP = 0,25 i αdo = 0,075 określiło krótkoterminowy efekt termiczny karmienia tłuszczem, białkiem i węglowodanami (12).

Adaptacyjna termogeneza

Nierównowaga energetyczna powoduje adaptację szybkości przemiany materii, która jest przeciwna zmianie masy ciała (22, 23, 62). To, czy dostosowanie wydatków energetycznych jest większe niż oczekiwano w oparciu o same zmiany składu ciała, było przedmiotem debaty (35, 70, 111). Uważa się, że tak zwana termogeneza adaptacyjna wpływa zarówno na spoczynkowe, jak i nieenergetyczne wydatkowanie energii i ma maksymalną amplitudę podczas dynamicznej fazy zmiany ciężaru. Termogeneza adaptacyjna utrzymuje się także podczas utrzymania wagi przy zmienionej masie ciała (85). Składnik termogenezy adaptacyjnej inny niż RMR może odzwierciedlać albo zmienioną wydajność, albo ilość pracy mięśni (63-65, 87).

Początek termogenezy adaptacyjnej jest szybki i może odpowiadać zmienionym poziomom krążących hormonów tarczycy lub katecholamin (86, 111). Zdefiniowałem bezwymiarowy parametr adaptacyjnej termogenezy T, który został wygenerowany przez proces pierwszego rzędu proporcjonalnie do odejścia od wyjściowego poboru energii EIb = CIb + FIb + PIb:

τTreTret={λ1(ΔEI/mijab)T,gdybyEI<mijabλ2(ΔEI/mijab)T,jeszcze}

(6)

gdzie ΔEI była zmianą od poboru energii w punkcie odniesienia, τT = 7 dni to szacowana stała czasowa dla początku termogenetyki adaptacyjnej i parametry λ1 i λ2 odpowiednio oszacowano wpływ niedostatecznego odłowu i nadprodukcji i określono je na podstawie najlepszego dopasowania do danych z eksperymentu z Minnesoty. Parametr adaptacyjnej termogenezy T działał na składniki energetyczne RMR i PAE, określone poniżej. Ten prosty model zakładał, że termogeneza adaptacyjna reaguje na zakłócenia EI i utrzymuje się tak długo, jak długo EI różni się od linii bazowej. Co ważne, model dopuszczał możliwość, że żaden adaptacyjny mechanizm termogeniczny nie był wymagany do dopasowania danych z eksperymentu Minnesota. Liczba najlepiej pasujących wartości dla λ1 i λ2 parametry różnią się od zera, co wskazuje na zakres adaptacyjnej termogenezy, która nastąpiła odpowiednio podczas fazy niedostatecznego wydawania i przekarmiania w eksperymencie Minnesota.

Aktywność fizyczna Wydatki na energię

Energia wydatkowana na typowe czynności fizyczne jest proporcjonalna do masy ciała osobnika (12, 105). Aktywności fizyczne o niskiej intensywności mogą podlegać efektom adaptacyjnej termogenezy, podczas gdy ćwiczenia o wyższej intensywności wydają się nie mieć wpływu (87). Dlatego dla wydatków na aktywność fizyczną zastosowano następujące równanie:

PAE = δ (1 +σT) BW + υBW,

(7)

gdzie δ był nieczynnym współczynnikiem aktywności fizycznej (w kcal · kg−1·dzień−1), υ był współczynnikiem ćwiczenia (w kcal · kg−1·dzień−1), a BW = FFM + FM była masą ciała. Odsetek T, który przydzielono do modyfikacji PAA nieistniejącego, określono za pomocą parametru σ. Adaptacja PAE z T nie rozróżnia między zmienioną wydajnością a ilością pracy mięśni.

Spoczynkowy wskaźnik metabolizmu

RMR obejmuje energię potrzebną do utrzymania nieodwracalnych strumieni metabolicznych, takich jak lipogeneza de novo, glukoneogeneza i ketogeneza, a także koszty obrotu białkiem, tłuszczem i glikogenem. Następujące równanie obejmowało następujące składniki:

RMR=mido+γbMb+γfafaM[fafaMMbΔsol(1+hsol)(midofamidofaw tym)]+γfafa+(1εre)reNL+(1εsol)(solNsolfa+solNsolP)+(1εK)KTsol+ηNNexcr+(ηP+εP)reP+ηPrePret+ηfarefa+ηfarefaret+ηsolresol+ηsolresolret,

(8)

gdzie εsol = 0,8 to sprawność glukoneogenezy (12) i stała, mido, był parametrem wybranym w celu zapewnienia, że ​​model osiągnął bilans energetyczny podczas zrównoważonej podstawowej diety (zob Ograniczenia parametru bilansu składników odżywczych poniżej).

Specyficzny wskaźnik metaboliczny tkanki tłuszczowej wynosił γfa = 4,5 kcal · kg−1·dzień−1. Tempo przemiany materii mózgu było γb = 240 kcal · kg−1·dzień−1, a jego masa wynosiła Mb = 1,4 kg, co nie zmienia się wraz ze wzrostem lub utratą masy ciała (26). Wyjściowy określony współczynnik metaboliczny beztłuszczowej masy, γ̂FFM = 19 kcal · kg−1·dzień−1, został określony przez specyficzne przemiany metaboliczne narządów pomnożone przez szybkość zmiany masy narządów z beztłuszczową zmianą masy zgodnie z następującym równaniem:

γ^FFM=jaγjareMjarefafaM,

(9)

gdzie γja oraz mja są średnią właściwą przemianą metaboliczną i masą, odpowiednio, narządu zaindeksowanego przez i. Narządy obejmowały mięśnie szkieletowe (γSM = 13 kcal · kg−1·dzień−1, MSM = 28 kg, dMSM/ dFFM = 0,59), wątroba (γL = 200 kcal · kg−1·dzień−1, ML = 1,8 kg, dML/ dFFM = 0,017), nerki (γK = 440 kcal · kg−1·dzień−1, MK = 0,31 kg, dMk/ dFFM = 0,0038), serce (γH = 440 kcal · kg−1·dzień−1, MH = 0,33 kg, dMH/ dFFM = 0,0029) i resztkowa masa tkanki beztłuszczowej (γR = 12 kcal · kg−1·dzień−1, MR = 23,2 kg, dMR/ dFFM = 0,37), jak podaje Elia (26), a zależność między masami narządów i FFM określono na podstawie danych dotyczących składu przekroju ciała (Gallagher D, komunikacja osobista). Zakładałem, że nie wpłynęło to na RMR wynikające wyłącznie ze zmian zawartości glikogenu, ΔG i związanej z nim wody lub zmian ECF. Termogeneza adaptacyjna wpłynęła na wyjściową, specyficzną przemianę metaboliczną masy komórek tkanki beztłuszczowej zgodnie z następującym równaniem:

γfafaM=γ^fafaM[1+(1σ)T]

(10)

Ostatnie siedem terminów równania. 8 odpowiadało kosztom energii związanym z syntezą mocznika i wydalaniem azotu, a także obrotem białka, tłuszczu i glikogenu. Synteza mocznika wymaga wydalenia 4 mol ATP / mol azotu (76) i jest reprezentowana przez parametr ηN = 5,4 kcal / g azotu wydzielanego Nexcr. Aby obliczyć koszt energii dla obrotu białka, należy wziąć pod uwagę, że pula białka całego ciała przewraca się z szybkością syntezy, SynthPi współczynnik degradacji, DP (wg / dzień). Przyjąłem, że kosztuje ηPSynthP zsyntetyzować P i że energia potrzebna do degradacji wynosi εPreP. Od dP/ret = SynthP - DP, koszt energii dla obrotu białka został podany przez (ηP + εP)REP + ηPdP / dt. Podobne argumenty doprowadziły do ​​innych warunków równania. 8 oznacza koszty energii związane z obrotem tłuszczem i glikogenem, przy czym koszt energii do degradacji był znikomy. Wartości dla parametrów to ηfa = 0,18 kcal / g, ηsol = 0,21 kcal / g, εP = 0,17 kcal / g, i ηP = 0,86 kcal / g. Wartości te określono na podstawie kosztów ATP dla odpowiednich szlaków biochemicznych (tj. 8 zsyntetyzowanych ATP / TG, 2 jednostek ATP / glikozylu zsyntetyzowanego glikogenu, 4 wiązanie ATP / peptydowe plus 1 ATP dla transportu aminokwasu i 1 ATP / peptyd wiązanie hydrolizowane) (12, 28). Zakładałem, że do syntetyzowania 1 mola ATP wymagane jest 19 kcal utleniania makroelementów (26).

Dzienna średnia wartość lipolizy

Dzienna średnia dzienna szybkość lipolizy, Dfa, został zamodelowany jako

refa=re^fa(fafaKlawiatura)23[Ldieta+LPZA]

(11)

gdzie rêfa = 140 g / dobę to wyjściowa średnia dzienna stawka obrotu TG podawana przez dwie trzecie podawanej dawki lipolizy plus jedna trzecia wskaźnika lipolizy na czczo (53). (F / FKlawiatura)2/3 czynnik ten uwzględniał zależność podstawowej szybkości lipolizy od całkowitej masy tłuszczu znormalizowanej przez początkową masę tłuszczu przeciętnego eksperymentu z Minnesoty, FKlawiatura. Moc wynosząca dwie trzecie odzwierciedla hipotezę, że podstawowa lipoliza skaluje się z powierzchnią obszaru adypocytów, która również odpowiada szybkości występowania FFA (Rza) w funkcji masy tkanki tłuszczowej ciała obserwowanej przez Bjorntorp i in. (10). Wpływ diety na lipolizę, Ldietajest określany głównie przez zawartość węglowodanów w diecie za pomocą insuliny. Co więcej, tempo lipolizy osiąga połowę swojej maksymalnej wartości po ~ 2 dniach poszczenia, a wielkość tego wzrostu jest osłabiana przez zwiększenie masy tkanki tłuszczowej (58). Aby uchwycić te efekty, wymodelowałem wpływ diety węglowodanowej na średnią dzienną szybkość lipolizy jako

τLreLdietaret=KLSL[1+(ZALbL)×exp(kLdoja/dojab)+bL]KLSL+MZAX{0,(fa/faKlawiatura1)SL}Ldieta,

(12)

gdzie τL = 1 / ln (2) = 1,44 dnia. Termin w nawiasach kwadratowych odpowiadał modulacji lipolizy na podstawie zawartości węglowodanów w diecie. Na przykład całkowita głodzenie (CI = 0) stymulowało średnią dzienną lipolizę przez współczynnik AL = 3.1 / [1 - exp (-2.5 / τL)] = 3,8, jak obliczono przez 3,1-krotny wzrost glicerolu Rza po 60 godzinach postu (15) w porównaniu do dziennej średniej glicerolu Rza (53). Obniżenie zawartości węglowodanów w diecie zwiększyło średni współczynnik lipolizy o czynnik 1,4, co oceniono na podstawie zwiększonego obszaru pod krzywą FFA w krążeniu po posiłku izokalorycznym składającym się z węglowodanów 33% i 66% (118). Biorąc pod uwagę powyższą wartość dla AL, wpływ zmniejszenia zawartości węglowodanów o połowę został wybrany przez wybranie BL = 0,9.Następujący wybór dla kL zapewnił, że wskaźnik lipolizy został znormalizowany w odniesieniu do podstawowej diety:

kL=ln(ZALbL1bL).

(13)

Chociaż otyłość zwiększa podstawową lipolizę, działanie stymulujące zmniejszonego spożycia węglowodanów jest upośledzone (120). Ten efekt został zamodelowany w równaniu. 12 przez ustawienie KL = 4 i SL = 2 tak, że krzywa lipolizy w stosunku do CI staje się spłaszczona w miarę wzrostu FM i pasuje do danych Klein et al. (58), gdzie na czczo długookresowy i krótkoterminowy stymulował lipolizę w mniejszym stopniu u osób otyłych w porównaniu z osobami szczupłymi.

Wiadomo, że aktywność fizyczna i ćwiczenia stymulują lipolizę, a modelowano ją w równaniu. 11 przez współczynnik LROCZNIE następująco:

LPZA=ψ(δ+υδw tym+υw tym1),

(14)

gdzie ψ = 0,4 było najlepiej dopasowaną wartością zmierzonego efektu stopniowego wysiłku w celu zwiększenia szybkości lipolizy określonej przez FFA Rza pomiary (39, 57, 84, 119).

Dzienna średnia ketogeneza

Dzienna dawka ketogenezy została zamodelowana jako funkcja dziennej szybkości lipolizy, zawartości białka w diecie i poziomu glikogenu w następujący sposób:

KTsol=ρKrefa[ZAK(refa/re^faKK+refa/re^fa)exp(kPPjaPjab)exp(ksolsolsolw tym)],

(15)

gdzie ρK = 4,45 kcal / g to średnia gęstość energetyczna ketonów obliczona jako średnia entalpia spalania β-hydroksybuteratu i acetooctanu w stosunku 2: 1 (12). ZAK = 0,8 to maksymalna frakcja FFA z lipolizy przekształconej w ketony, gdy PI = G = 0 (9). Kiedy spożycie białka było na normalnym poziomie, założyłem, że maksymalna frakcja FFA przekształcona w ketony wynosiła 0,4, ponieważ szybko zmodyfikowany białko obniża krą ące poziomy ketonów o połowę w porównaniu z samym głodzeniem (106). W związku z tym, kstr = ln (0,8 / 0,4) = 0,69. Kiedy zarówno spożycie glikogenu, jak i białka jest na normalnym poziomie, założyłem, że maksymalna frakcja FFA przekształcona w ketony wynosiła 0,2; w związku z tym ksol = ln (0,4 / 0,2) = 0,69, a gdy szybkość lipolizy była prawidłowa, założyłem, że 10% FFA z lipolizy przekształcono w ketony tak, że KK =1 (9).

Dzienna średnia szybkość wydalania ketonów

Ketony są wydalane z moczem, gdy poziomy w krążeniu przekraczają próg nerkowy w celu ponownego wychwycenia. Zakładałem to

KUexcr={0,gdybyKTsol/ρK<KTsolnamłócićρKKUmaks(KTsol/ρKKTsolnamłócić)(KTsolmaksKTsolnamłócić),jeszcze},

(16)

gdzie KTGnamłócić = 70 g / dzień, KUmaks = 20 g / dzień i KTGmaks = 400 g / dzień tak, że wydalanie z moczem ketonów, KUexcr, dopasowuje dane dotyczące wydalania podczas różnych szybkości infuzji ketonów, mierzone przez Wildenhoff (114) i Sapir i Owen (89).

Wskaźnik utleniania ketonów

Ponieważ ketonów nie można przechowywać w ciele w znaczących ilościach, założyłem, że po wyprodukowaniu ketonu jest on utleniany lub wydalany. W związku z tym,

KetOx = KTG - KUexcr.

(17)

Dzienna średnia stopa proteolizy

Dzienna średnia degradacja białek, DP, został podany przez

reP=re^P[(PPKlawiatura)+χ(ΔPjaPjab)],

(18)

gdzie rêP = 300 g / dobę to wyjściowy dzienny wskaźnik rotacji białka (107) i założyłem, że tempo degradacji białka było proporcjonalne do znormalizowanej zawartości białka w organizmie (112). Chociaż możliwe jest, że zawartość białka w diecie może bezpośrednio wpływać na obroty białka, co odzwierciedla parametr χ (83), bilans aktualnych danych sugeruje, że χ = 0 (41, 75). Niemniej jednak uwzględniłem ten parametr w modelu, aby uwzględnić tę możliwość, gdyby nowe dane dostarczyły dalszych dowodów na taki efekt.

Dzienna średnia glikogoliza

Dzienna średnia szybkość degradacji glikogenu, Dsol, został podany przez następujące równanie:

resol=re^sol(solsolw tym),

(19)

gdzie wyjściowy wskaźnik rotacji glikogenu, rêsol = 180 g / dobę, określono przy założeniu, że 70% pochodziło z glikogenolizy wątrobowej i 30% z mięśni szkieletowych z wkładem wątrobowym obliczonym jako dwie trzecie karmionego plus jedną trzecią dziennej glikowanej szybkości glikogenu we krwi na czczo (